刘湘源教授最全的育龄期类风湿关节炎治疗
类风湿关节炎女性备孕期间如何用药控制病情，才能最大限度地保护患者和胎儿？专家这样说！
采访专医院刘湘源
来源丨医学界风湿免疫频道
专家简介
刘湘源教授
医院风湿免疫科主任、主任医师、教授、医学博士、博士生导师；北京大学医学部风湿免疫学系副主任。中国医师协会风湿免疫定期考核委员会主任委员，中华风湿病学会中青年委员会副主任委员。
类风湿关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，好发于女性。近年来，RA在18-45岁人群中的发病率逐渐上升，随着风湿病诊疗水平的不断提升，越来越多的育龄期RA女性提出了希望健康生育、安全生育的要求。
那么RA女性备孕期间如何用药才能最大限度地保护患者和胎儿？《医学界》特地就此采访了医院风湿免疫科主任刘湘源教授，请他谈谈育龄期RA患者备孕、安全用药等问题。
1医学界：与其他群体（如老年人、青年男性等）相比，育龄期女性的RA有何特点？在诊治过程中有哪些需要特别注意的地方？
刘湘源：与老年RA相比，育龄期女性RA患者的小关节受累率高，肩关节受累率低，不伴风湿性多肌痛症状，预后差。与男性RA相比，育龄女性RA患者的平均握力差，继发干燥综合征较多，而男性主要为肺部受累较多。
诊治过程中，需要注意的是：①与系统性红斑狼疮（SLE）容易混淆，很多女性患者临床表现为多个小关节炎受累，最后确诊是SLE。因此诊断时，除进行RA相关检查，一定同时检查SLE相关特异性抗体。②询问患者是否近期有怀孕需求，如果有，很多药物在孕前和孕中不能使用，如来氟米特和甲氨蝶呤，需要洗脱或间隔较长时间。
2医学界：考虑到育龄期女性可能有妊娠的需求，在为育龄期RA患者选择用药时，有哪些需要注意的地方？哪些药物是相对比较安全的？
刘湘源：育龄期女性考虑到生育问题，在选择药物时，应尽量避免使用对生育和胎儿有影响的药物。甲氨蝶呤会引起中枢神经系统、骨骼及心脏异常，需在妊娠前3个月停药，妊娠前及妊娠时需用叶酸，妊娠及哺乳期禁用；环磷酰胺、雷公藤片会引起闭经，导致不孕，故不建议用；来氟米特有胚胎毒性，需在妊娠前2年停药，或经消胆胺8gtid治疗11天洗脱，两次测试（每次测试间隔至少7天）血浆浓度低于0.02mg/L后备孕，妊娠期及哺乳期禁用；双膦酸盐可导致胎儿低钙血症，一旦怀孕就应停用；霉酚酸酯应在停药6周后备孕，妊娠期、哺乳期均不建议使用。
氯喹、羟氯喹常规剂量不增加风险，妊娠及哺乳期可持续安全使用；柳氮磺砒啶常规剂量不增加风险，孕前及孕期需补充叶酸，妊娠期可安全使用，哺乳期可安全使用，但在早产儿、高胆红素及G6PD缺乏（蚕豆病，遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症），因抗氧化作用缺失，导致有氧化作用的药物如柳氮磺砒啶、磺胺甲基异恶唑和羟氯喹等引起红细胞贫血的情况下避免使用；硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司在整个妊娠中均可使用。
大剂量激素在怀孕第1-3个月用药可发生唇腭裂风险，建议妊娠期使用最小剂量维持使用。非甾体抗炎药在备孕期及哺乳期可安全使用，妊娠早期慎用，因其抑制排卵和胚胎着床，增加胎儿畸形风险，孕晚期也要避免使用，可能引发动脉导管及肾功能受损。生物制剂中，抗TNF融合蛋白类（如依那西普）和赛妥珠单抗可用于整个妊娠，阿达木单抗可用到孕24周，英夫利昔单抗可用到孕16周。
3医学界：RA患者在治疗过程中如何避免意外怀孕？有哪些合理的避孕措施？
刘湘源：各种避孕措施均可以，最常用的是避孕套和节育环（长期大剂量使用免疫抑制剂，为防止感染，需禁用节育环），其次是性激素避孕药（分为2类，包括仅含孕激素和含雌孕激素的复方制剂）。
临床多推荐用短效雌孕激素复方口服制剂，尤其痛经、月经量多、年龄40岁以内者。与第一代（炔诺酮和甲地孕酮）和第二代（炔诺酮和左炔诺孕酮）复方口服制剂相比，第三代复方口服制剂（去氧孕烯+炔雌醇）的雌激素更低，明显减少血栓形成、恶心、乳房胀痛和呕吐等不良反应，但可能引起水钠储留导致浮肿。第四代短效口服避孕药含屈螺酮，价钱相对高，最接近人体孕酮的孕激素，可控制体重，改善经前不适，对皮肤有好处，对女性生育能力和后代健康发育无不良影响，停药后即可怀孕。另外，对有痤疮、多囊卵巢综合征应选择特殊类型的避孕药，如炔雌醇+环丙孕酮片，有抗雄激素活性。
RA患者用第三代和第四代产品比较好，月经出血第一天服用第1片，每天1片，服用21天，停药7天。紧急避孕药在房事后3天内服1片，12小时后再服1片（也可只服第1片），每年不超过3次，每月最多1次。
4医学界：RA患者如何选择合适的备孕时机？临床上如何评估患者是否适合备孕？
刘湘源：RA患者最好在病情缓解持续半年，停用对妊娠或胚胎有害的药物足够时间后方可考虑备孕。临床上晨僵时间小于15min，无乏力感、关节疼痛、压痛或活动时无关节疼痛，无关节肿胀，ESR小于30mm/h，连续2个月。
5医学界：妊娠期如果出现RA病情活动，会对母体和胎儿造成哪些影响？
刘湘源：如果RA孕妇出现病情活动，自发性流产、早产和新生儿异常的发生率均无增加，除非合并抗磷脂综合征。前瞻性研究发现，RA女性生产的新生儿体重偏低，可能由于血管炎导致子宫和胎盘供血不足所致。
此外，某些骨盆关节受累严重者，可能被迫放弃阴道分娩而采取剖腹产方式。
6医学界：目前已有不少生物制剂能够用于临床，您能否介绍一下目前最常用的生物制剂种类有哪些？它们各自有何特点？
刘湘源：第一，以TNFα为靶点的生物制剂。TNFα抑制剂通过阻断或减弱TNFα与其受体结合、抑制信号通路激活而发挥作用。目前常用的包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。这类药物主要用于炎性关节炎、炎性肠病，还可用于白塞病葡萄膜炎，可引起心衰、药物性狼疮、感染风险增加等不良反应。赛妥珠单抗是最近生产的TNFα抑制剂，由于其不通过胎盘屏障，在乳汁中难以监测到，且口服不易吸收，故对生育女性尤为适用。
第二，IL-6受体拮抗剂，有托珠单抗。IL-6受体拮抗剂是抗IL-6受体的重组人源单克隆抗体，通过抑制IL-6与跨膜或可溶性IL-6受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导，从而抑制炎症反应。
第三，针对B细胞的利妥昔单抗，它是一种人鼠嵌合型抗体，能特异性与跨膜抗原CD20结合，启动介导B细胞溶解的免疫反应而发挥作用。
第四，针对T细胞的阿巴西普，可选择性抑制T细胞活化及之后的炎症相关级联反应，起到抑制炎症反应的作用，用于中重度RA。
7医学界：生物制剂的应用指征是什么？临床上是选择单用还是与改善病情抗风湿药物（DMARDs）单独使用？
刘湘源：生物制剂越早使用越好，尤其是重度活动RA，经DMARDs药治疗无效的患者。生物制剂与DMARDs联用效果优于单独使用任一种。
8医学界：TNFα抑制剂是常用的生物制剂之一，包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗等，请问这些生物制剂在妊娠期和哺乳期应该如何规范应用？
刘湘源：英夫利昔单抗可以用到孕16周，依那西普可整个孕期使用，阿达木单抗可用到孕24周。赛妥珠单抗不含Fc段，不易透过胎盘，在乳汁中很难检测到，故可安全用于整个孕期和哺乳期。
如果这些药物使用超过该期限，则出生的婴儿在7个月后才能接种减毒活疫苗（减毒活疫苗包括脊髓灰质炎糖丸、卡介苗、乙脑、麻疹、麻风、麻腮、麻腮风、水痘、轮状病毒疫苗。灭活疫苗则是百白破、流行性感冒、狂犬病、甲肝、乙肝疫苗等）。
9医学界：TNFα抑制剂可能引起感染等副作用，临床上应该如何评估和预防，尤其对于重症感染、结核感染等？对于疫苗接种（如流感疫苗、乙肝疫苗），您有何推荐意见？
刘湘源：接受抗TNFα抑制剂治疗前，需对各种感染进行评估，必要时进行预防。所做的检查包括结核相关，乙肝病毒、巨细胞病毒等病毒感染相关。
患者发生结核感染，大部分是由潜伏性感染被激活导致，因此治疗前筛查尤为重要。目前大部分地区，仍选用结核菌素试验筛查，对潜伏结核的筛查诊断效能并不太高，硬结≥10mm的患者，应予以警惕。结核干扰素释放试验（T-SPOT）的应用可大大提高潜伏结核的筛查诊断效能。
潜在结核患者应预防性抗结核治疗至少4周后，再开始使用TNFα抑制剂。抗结核治疗推荐联合治疗（我国服药不规律或单一用药，耐药率较高）。
为发现病毒感染，可进行TORCH和术前免疫八项的检查，如果有感染，需要抗病毒治疗后才用TNFα抑制剂。
对于用免疫抑制剂而病情稳定的风湿病患者，接种灭活疫苗是安全的。使用TNFα抑制剂的患者，如果接种疫苗，建议在接受治疗前4周，或在最后一次用药后3周使用；如果是英夫利昔单抗，建议在最后一次输注半年后使用。
10医学界：赛妥珠单抗为不含Fc片段的TNFα抑制剂，在英国风湿学会（BSR）的指南中被列为是唯一在妊娠全程和哺乳期都可以安全使用的TNFα抑制剂，请问您对该药物有何印象？您认为妊娠期是否可以安全应用此药物？
刘湘源：赛妥珠单抗是最近生产的TNFα抑制剂，国内尚未上市。从国外报道看，由于其不通过胎盘屏障，在乳汁中难以监测到，且口服不易吸收，故对生育女性尤为适用，可安全用于整个孕期和哺乳期。
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